|
AMEVEA
PERU 2002
Primer Seminario Internacional
6, 7 y 8 de marzo del 2002, Lima, Perú
ACTUALIZACION
EN FARMACOCINETICA EN AVICULTURA
LACIDES
SERRANO VEGA D.M.V.;Ph.D
Con
la gran variedad de fármacos
utilizados hoy día en avicultura,
se hace necesaria una evaluación
farmacocinética de los mismos
en las aves, pues no es posible la extrapolación
de los resultados de una especie a otra
y más en el caso de las aves.
Muchos tratamientos
en aves son todavía empíricos
y se sabe que son efectivos porque los
resultados así lo demuestran;
pero muchas dosis fueron escogidas arbitrariamente,
al ser extrapoladas de una especie a
otra; otras dosificaciones han sido
el resultado de ciertos estudios clínicos,
pero sin una evaluación farmacocinética,
es decir conociendo concentraciones
con relación al tiempo.
La cinética
hace relación a la absorción,
distribución, metabolismo y excreción,
medidos sobre la base del tiempo, y
guarda una relación de estos
procesos, con la intensidad y duración
de los efectos de las drogas. Es una
relación de dosis/efecto, sobre
la unidad de tiempo.
Hoy día, como
en otras especies, es necesario hacer
una integración del modelo PK/PD
(farmacocinético / farmacodinámico),
que nos permitirá analizar la
dosis con relación a la concentración
sanguínea, o en el sitio de acción,
que en el caso de los antibióticos,
será siempre un tejido, llámese
pulmón, riñón,
bazo, etc.
La aplicación
del modelo PK/PD optimiza la terapia
antimicrobiana, contribuye a reducir
los residuos, en los animales de consumo,
a disminuir la resistencia, la toxicidad,
el costo y así se consigue también
una mayor eficacia que estará
medida en forma práctica por
la rata de recuperación.
Como en cualquier
terapia antimicrobiana siempre existirá
la pregunta, cual droga será
la escogida, que dosis se utilizará,
con que frecuencia se aplicará
y por cuanto tiempo. Estas preguntas
pueden ser respondidas con un alto grado
de certeza sobre los estudios de farmacocinética.
La concentración
sanguínea, es el primer factor
a determinar y dependerá de la
biodisponibilidad, que es muy variable
entre los antibióticos usados
en avicultura y su forma de administración,
pues puede ser en premezcla, en el agua
de bebida, en forma continua o en forma
de medicación pulsatil, siempre
se buscará alcanzar un MIC (ó
CIM), superior al del organismo patógeno,
pero es necesario saber cuanto dura
esa concentración por encima
del MIC (ó CIM), de modo que
podamos mantener esa concentración
con administraciones posteriores (dosis)
y a intervalos precisos, (frecuencia
se administración).
En la farmacocinética
animal es necesario tener en cuenta
las diferencias en las especies, y en
el caso de las aves, los valores pueden
variar entre, pollo, gallina, pavo,
ganso, pato, codorniz; igualmente puede
haber diferencias entre razas; la edad
es otro factor importantísimo,
y el metabolismo hepático y renal
que está en relación con
el desarrollo corporal, modificaran
los resultados.
Las diferencias en
liposolubilidad de las drogas y su potencia,
cambian los valores cinéticos.
La potencia, conlleva
a utilizar menores concentraciones del
fármaco, y las drogas con alta
solubilidad lipídica se absorben
mejor y se puede disminuir también
la dosis.
Los estudios de farmacocinética
en aves son escasos y solo en los últimos
años han aparecido algunos, especialmente
en los Congresos de Farmacología
Veterinaria.
Los parámetros
más importantes en estos estudios
son vida media de absorción y
eliminación, volumen de distribución,
valores de depuración, porcentajes
de biodisponibilidad, área bajo
la curva, c. máx. (concentración
máxima) y t. máx. (tiempo
máximo).
Un parámetro
de gran importancia, en el caso de los
antimicrobianos, es la vida media de
eliminación; ya que la frecuencia
de administración está
en relación con este parámetro
farmacocinético, igualmente son
importantes el c. máx., que hace
relación al valor de la concentración
máxima alcanzada en sangre y
al t. máx., que es el tiempo
en que se alcanza esa concentración.
En el caso de los
antimicrobianos un valor ligado a estos
estudios es el MIC o concentración
mínima inhibitoria. El MIC es
un parámetro de laboratorio rutinariamente
establecido en microbiología
y es hasta el momento el parámetro
farmacodinámico más común
para los agentes antiinfecciosos, así
que el modelo PK/PD para antiinfecciosos
esta relacionado con el MIC. Las concentraciones
de los antimicrobianos se comparan siempre
con el MIC, para tomar decisiones en
las dosificaciones.
Los valores cinéticos
son también la base para comparar
los diferentes productos comerciales
con el mismo ingrediente activo, es
decir estudios de bioequivalencia. Es
muy común en nuestro medio, por
el efecto económico, que los
avicultores tiendan a adquirir el compuesto
más económico para tratar
sus aves y buscan compararlos con el
producto inicial u original, sobre la
base de solo la concentración
del preparado, sin tener en cuenta otros
aspectos en la formulación.
Recientemente este
aspecto fue investigado en México
por Sumano y Asociados (2001), quienes
compararon 4 preparaciones de enrofloxacina
aviar, y encontraron en los mismos diferentes
valores cinéticos, no comparables
entre sí, es decir no existe
bioequivalencia alguna entre ellas.
Llama la atención
en este estudio que las concentraciones
pico (c. máx.) son muy diferentes
entre los cuatro productos y lógicamente
los tiempos en alcanzarlas (t. máx.)
también son muy variables.
Al no existir bioequivalencia,
los tiempos de retiro varían
entre sí, al igual que su eficacia
clínica.
No puede esperarse
buenos resultados clínicos cuando
se encuentra una biodisponibilidad disminuida,
que genera bajas concentraciones "pico"
y a su vez puede ser la causa para iniciar
una resistencia por parte de los microorganismos.
Las fallas en la
respuesta clínica, no siempre
pueden estar relacionadas con una resistencia
bacterial, como piensa el avicultor
o el Técnico cuando cambia de
una marca comercial a otra; la biodisponibilidad
del producto, que nos habla de su absorción,
puede estar muy disminuida y este solo
aspecto, inmediatamente cambia las concentraciones
sanguíneas o tisulares, no alcanzándose
la concentración mínima
inhibitoria y de esta forma no se observa
respuesta clínica; este sería
solo un aspecto a considerar cuando
se analiza falta de respuesta a los
medicamentos.
Los estudios de farmacocinética
nos muestran también las diferencias
entre las especies avícolas de
consumo, y como las dosis tienen que
modificarse si se quiere obtener una
buena eficacia. Un ejemplo lo tenemos
en la norfloxacina; esta quinolona fue
administrada a razón de 10 mg/kg
vía oral, en agua, a pollos,
pavos y gansos. Los valores c. máx.
fueron de 1,46 mg/ml, 0,95 mg/ml y 1,58
mg/ml, para las 3 especies, con un t.
máx. de 1,99; 1,94; 2,39 h. para
las mismas, arrojando una vida media
de eliminación de 11,11; 9,07
y 11,65 h. respectivamente. El esquema
de dosificación es de 10 mg/kg,
una vez al día para pollos y
gansos, pero los pavos necesitarían
para una correcta dosificación,
10 mg/kg, dos veces al día. (Laczay
et al 1998). Este cambio en la frecuencia
de administración para una mejor
eficacia del antibacteriano en esta
especie aviar, comparada con el pollo,
solo se consigue si se llevan a cabo
estudios de farmacocinética;
si aplicáramos el mismo esquema
de dosificación del pollo, los
resultados clínicos serían
muy diferentes.
Bajo el concepto
de biodisponibilidad, es importante
mencionar, que la administración
en el agua de bebida, debe hacerse en
forma intensiva por un corto periodo
de tiempo, es decir, en forma de medicación
concentrada, utilizando la misma cantidad
de medicamento en términos de
mg/kg, en una cantidad pequeña
de agua; obligando a las aves a consumirla
en corto periodo, previo bloqueo al
consumo de agua, de modo que se genere
una sed; este tipo de medicación
es la denominada pulsatil (pulsed water
medication), y busca obtener altas concentraciones
sanguíneas y/o tisulares, que
superen ampliamente el MIC en corto
tiempo; a diferencia de la administración
continua en el agua, que mantiene concentraciones
bajas por largos periodos. Como muchos
de los estudios cinéticos se
hacen en las aves, administrando los
medicamentos en forma de "bolo"
directamente en el tubo digestivo, la
medicación pulsatil busca obtener
un efecto similar. Conociendo los parámetros
cinéticos, como un c. máx.,
un t. máx., y una vida media,
una sola administración de un
antibiótico puede ser útil,
o se repetirá a una hora determinada,
obteniéndose mejores resultados
clínicos.
Este tipo de medicación
es muy útil en infecciones agudas,
que necesitan de una terapia rápida,
con altos niveles tisulares del antibiótico;
aquí juega papel importante el
gradiente de concentración que
favorece una mayor difusión tisular.
La terapia en sí no es más
costosa, solo se cambia el régimen
de dosificación.
Esta medicación
ha sido evaluada farmacocinéticamente
en aves por Ziv G., et al (1997) con
amoxicilina, con cefalexina y por Dijkstra
J.W (1997) con Difloxina.
La medicación
en el alimento, como una premezcla,
no es la más aconsejada para
el tratamiento de enfermedades agudas
de tipo sistémico, pues las concentraciones
sanguíneas son bajas y erráticas
porque el alimento es administrado y
digerido a lo largo del día;
este tipo de medicación para
las aves en el tratamiento de enfermedades
sistémicas, puede dar origen
a resistencias, como lo menciona Sumano
y Gutiérrez (2000).
Estas premezclas
pueden ser útiles en el tratamiento
de enfermedades entericas con antibióticos
no absorbibles por el tracto gastrointestinal,
las cuales son poco frecuentes en las
aves, o con otro tipo de antibióticos
como medicación de control por
largos periodos, en enfermedades de
tipo crónico, en otras palabras
sería lo que algunos llaman tratamientos
profilácticos o preventivos,
términos no aceptables en la
terapéutica antibacteriana.
Otro factor a tener
presente es la biodisponibilidad es
la presencia de aguas duras, que bloquean
antibióticos como las tetraciclinas,
las quinolonas, por su contenido en
iones metálicos.
Las aguas con exceso
de Cloro (> 3 ppm) pueden inactivar
muchos antibióticos; es recomendable
la cloración de las aguas 8 -
12 horas antes de agregar el antibacteriano;
con un antibiótico inactivado,
es de lógica, que la actividad
clínica se reduce extraordinariamente.
La biodisponibilidad
oral puede verse alterada por ciertas
interacciones que se puedan presentar
a lo largo del intestino con otros compuestos
presentes en el alimento o en la misma
agua de bebida; es muy conocida la práctica
de añadir a través del
agua otras medicaciones, o en el alimento
otros medicamentos. Cuando un antibacteriano
falla, la primera pregunta que el Técnico
debe hacerse, de acuerdo al autor de
estas líneas, es si la dosis
fue correcta y que factores alteran
la biodisponibilidad.
Las interacciones
en el ámbito sistémico,
pueden modificar la farmacocinética,
quizás el ejemplo más
conocido es la de la tiamulina - monensima,
donde hay un bloqueo enzimático
hepático, inducido por la tiamulina,
sin embargo otro antibiótico,
ya no utilizado, el Cloranfenicol es
un gran inhibidor enzimático
hepático.
Gracias a los estudios
de cinética, hoy se conoce que
la ciprofloxacina, que es un metabolito
de la enrofloxacina, con una dosis de
5 mg/kg vía oral, en forma de
bolo, ofrece en las aves una actividad
terapéutica por 24 horas, presentando
una vida media de 540 minutos y una
biodisponibilidad oral de 70% (Atta
& Sharif 1997), que la norfloxacina
debe utilizarse en pollos y gansos a
la dosis de 10 mg/kg, una vez al día,
u en pavos, la misma dosis debe administrarse
2 veces (Laezay P., et al 1998); que
el Tianfenicol en pollos, a la dosis
de 20 mg/kg, por vía I.V. presenta
una vida media de 1.7 h y que su biodisponibilidad
oral es del 80% y que su volumen de
distribución es de 2.8 l/kg,
que se considera bastante elevado (Ocampo
L. et al 2000); y que de acuerdo a estos
autores el periodo de retiro es de 48
hrs.
La sarafloxacina,
una de las quinolonas más modernas
en avicultura, presenta una vida media
posterior a la administración
oral de 3,89 h, y de 2,53 h vía
I.V., parámetro que es menor
a la de ofloxacina, norfloxacina, enrofloxacina
y ciprofloxacina, de acuerdo a los investigadores,
presenta un volumen de distribución
de 3,40 l/kg y una biodisponibilidad
oral de 59,6% (Ding H.Z. et al 2001).
Por esta circunstancia la sarafloxacina
presenta el menor periodo de retiro
(24 horas). La dosis sugerida para pollos
usaderos de esta quinolona, de acuerdo
a este estudio, vía oral es de
10 mg/kg cada 12 horas, para bacterias
con MIC <0.1 mg/ml.
Otro aspecto cinético
de los antibacterianos usados en avicultura,
es del trimetoprin; este compuesto presenta
un porcentaje menor en biodisponibilidad
oral que el de la sulfadiazina, con
la cual se asocia frecuentemente, pero
tiene una mejor distribución
tisular gracias a su liposolubilidad.
Los niveles tisulares en el ámbito
pulmonar, fueron 6 veces más
altos, cuando se compararon con los
plasmáticos, mientras la sulfadiazina
presento concentraciones pulmonares
tres veces más bajas comparadas
con las plasmáticas (Bousquet
E. et al 1994). Por la cinética
del trimetoprin, que en las aves es
completamente diferente a la de los
seres humanos, la asociación
sulfa - trimetoprin, en proporción
5:1, no es la más apropiada para
varias especies animales, entre ellas,
las aves, tal apreciación ha
sido puesta de presente por Losher et
al (1990).
En términos
muy sencillos, el trimetoprin se elimina
en forma rápida en las aves,
comparado con la eliminación
en el hombre, donde tiene una vida media
alrededor de 9 horas.
La doxiciclina, tetraciclina
bastante liposoluble y con mayor espectro
que las otras tetraciclinas, tiene una
vida media en las aves de 6 hrs, que
es mas corta, cuando se compara con
la observada en humanos, donde se calcula
en 16 horas y en el perro de 6 - 10
horas. Su biodisponibilidad es de un
41%, pero la absorción del antibiótico
es muy rápida, con concentraciones
pico de 54 microgramos/l, en un t. máx.
de 0.35 h, (Anadon y Asociados 1994).
La dosis mínima sugerida es de
10 mg/kg día, siendo el ideal
20 mg/kg. Este antibiótico ha
sido valorado por otros investigadores
y todos consideran que ofrece excelentes
posibilidades en aves; la relación
costo/kg, es más alta frente
a las otras tetraciclinas , pero su
cinética ofrece amplias posibilidades
de uso.
Otro antibiótico
hoy aceptado en avicultura con buenos
estudios cinéticos es la amoxicilina.
Los primeros estudios hechos con ampicilina,
mostraron que este compuesto tenia muy
baja absorción en aves, por lo
tanto se investigó con amoxicilina
trihidrato. Anadon y Asociados (1996)
presentaron estudios con este compuesto
e informan que la amoxicilina se absorbe
vía oral, con una biodisponibilidad
del 63%, una vida media de 9 horas.
La dosis mínima sugerida de 10
mg/kg permite obtener concentraciones
séricas, que superan el MIC promedio
de algunos E. Coli, por espacio de 24
horas. Según los investigadores,
este antibiótico se absorbe muy
rápidamente; la concentración
máxima fue de 160 mg/ml, a la
primera hora post administración.
E mail: kyrovet@neutel.com.co
BIBLIOGRAFIA
ZIV G, et al (1997
a) J. Vet. Pharmac. Therap. 20
(suppl. 1) 183 - 184
ZIV G, et al (1997
b) J. Vet. Pharmac. Therap. 20
(suppl. 1) 194 - 195
DIJKSTRA J.W (1997)
J. Vet. Pharmac. Therap. 20
(suppl. 1) 199
SUMANO H., GUTIERREZ
L. (2000) Veterinaria México
31, 80 - 91
ATTA AH, SHARIF L.
(1997) J. Vet. Pharmac. Therap. 20,
326 - 329
LAZCAY P., et al
(1998) J. Vet. Pharmac. Therap. 21,
161 - 164
OCAMPO L., et al
(2000) Veterinaria México 31,
15 - 21
SUMANO L.H. et al
(2001) J. Vet. Pharmac. Therap. 24,
309 - 313
DING H.Z., et al
(2001) J. Vet. Pharmac. Therap. 24,
303 - 308
CLARK C.H., et al
(1982) Am. J. Vet. Res. 43, 1249 - 1253
BOUSQUET E., et al
(1994) E.A.V.P.T. proceeding pág.
241
LOSCHER W. et al
(1990) J. Vet. Pharmac. Therap. 13,
309 - 319
SHOJAEE ALIABADI
F & LEES P. (1997) J. Vet. Pharmac.
Therap. 20
(suppl. 1) 14 - 17
ANADON A et al (1994)
Avian Pathology 23; 79 - 90
ANADON A et
al (1996) Avian Pathology 25; 449 -
458
|
