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BIODISPONIBILIDAD
DE LOS ANTIMICROBIANOS EN LOS NUEVOS
SITEMAS DE PRODUCCION
L. Serrano
D.M.V.;Ph.D
Abordar el tema de biodisponibilidad
de antimicrobianos, significa estudiar
un factor de la farmacocinética
que hace relación al grado de
absorción que tiene el antimicrobiano
escogido. Como se sabe, algunos antimicrobianos
no se absorben a través del intestino,
mientras otros lo hacen en diferentes
grados o porcentajes, por eso en la
farmacocinética se habla de porcentaje
de absorción.
La absorción varia entre las
diferentes sales del mismo antibiótico,
como ejemplo tomemos el fosfato de tilosina
y el tartrato de tilosina; estas diferencias
son muy importantes de conocer en la
formulación de los productos
y así mismo en las indicaciones.
Un factor esencial en la absorción
de los medicamentos, es el grado de
disolución; para el caso de los
medicamentos disueltos en agua, esta
circunstancia se considera que no existe,
pues se buscan sales que se disuelvan
en la misma.
La biodisponibilidad, podría
definirse como la cantidad (o extensión)
de droga administrada, en determinada
forma farmacéutica, que llega
a la circulación sistémica
en forma intacta. Este parámetro
farmacocinético es el primero
en determinar la relación dosis
- efecto, o dosis - intensidad de acción.
Partiendo de la biodisponibilidad podemos
llegar a la determinación de
la bioequivalencia. El concepto de bioequivalencia,
compara dos productos farmacocinéticos,
sobre la base de sus perfiles de concentración
plasmática, con relación
a su grado de absorción y que
deben producir la misma respuesta terapéutica.
Así dos preparaciones serán
bioequivalentes cuando el grado y extensión
de la absorción del ingrediente
activo son estadísticamente equivalentes.
Los parámetros mas utilizados
incluirán c. máx, t. máx.,
AUC, (Area Bajo la Curva). En avicultura,
un escrito reciente muestra como 4 marcas
diferentes de enrofloxacina muestran
4 perfiles cinéticos diferentes,
no existiendo bioequivalencia entre
sí. (Sumano L.H., et al 2001).
La biodisponibilidad de un fármaco
entregado en premezcla, para adicionar
al alimento, es completamente diferente
al mismo fármaco solubilizado
en el agua de bebida que se dosifica
en forma de medicación pulsatil,
o en el agua en forma continua. Vale
la pena insistir como ya se hizo en
una presentación anterior, que
el antibiótico entregado a través
del alimento, no es método o
forma adecuada para tratar enfermedades
sistémicas agudas, por su lenta
absorción, además el ave
o cualquier animal enfermo disminuye
su consumo, en mayor proporción
que al consumo de agua.
Partiendo de la base de los antimicrobianos
se utilizan básicamente para
el tratamiento de enfermedades sistémicas,
ej: colibacilosis, pasteurellosis, se
hace un recuento rápido de la
biodisponibilidad, por grupos farmacológicos,
ej: macrólidos, aminoglicosidos,
quinolonas.
QUINOLONAS
El desarrollo de las quinolonas ha sido
inmenso tanto en la medicina humana
como veterinaria.
En las aves, se han utilizado: enrofloxacina,
danofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina,
ofloxacina, sarofloxacina, difloxacina,
marbofloxacina principalmente, otras
de vieja generación han sido
la flumequina y el ácido oxolinico.
Modernamente se cuestiona su uso en
el ámbito veterinario por los
riesgos de resistencia hacia la parte
humana, pero este tema no es motivo
de la presente presentación,
por lo cual no se tratará.
Los estudios con enrofloxacina, muestran
que esta quinolona, se absorbe bien,
con una biodisponibilidad oral del 65
- 70%, la mayoría de las quinolonas
aviares toman como punto de referencia
este compuesto por ser el más
conocido.
Los estudios más recientes compararon
la danofloxacina con la enrofloxacina
en pollos de engorde (Knoll et al 1999),
usando una dosis de 5 mg/kg para la
primera y 10 mg/kg para la segunda.
La biodisponibilidad oral, para la danofloxacina
fue del 99% contra 89% de la enrofloxacina,
estos valores nos indican que ambas
quinolonas se absorben bien a través
del agua de bebida. La vida media a
través de la vía oral,
de ambos productos es muy similar, 6,62
hs para danofloxacina y 5,81 hs para
enrofloxacina indicando que la rata
de eliminación es muy similar.
Ambas drogas en el ámbito tisular
excedieron las concentraciones plasmáticas,
indicando buena distribución,
siendo superior la danofloxacina. Las
concentraciones plasmáticas fueron
más altas con enrofloxacina,
pero la dosis de esta era de 10 mg/kg,
comparada con 5 mg/kg de la danofloxacina.
Se considera que ambas drogas ejercen
un efecto similar con las dosis sugeridas,
sin embargo, Carli et al 1997 y Charleston
et al 1998, consideran que la enrofloxacina
a la dosis de 10 mg/kg es superior a
la danofloxacina, a la dosis de 5 mg/kg.
Otra quinolona muy usada en varios países
es la ciprofloxacina. Es conocido que
la ciprofloxacina es el metabolito activo
de la enrofloxacina, y se considera
que la ciprofloxacina es microbiológicamente
más activa que la enrofloxacina.
Una evaluación cinética
de la ciprofloxacina, fue hecha por
Atta y Sharif (1997) en pollos.
La biodisponibilidad de la quinolona
en pollos de 1,2 kg de peso fue de un
70%, similar a la enrofloxacina, y la
dosis empleada que fue 5 mg/kg, conduce
a niveles séricos arriba del
MIC por 24 horas. Otros estudios con
esta quinolona, han sido hechos por
García Ovando y Asociados (1999)
quien comparó la ciprofloxacina
con la enrofloxacina y encontró
que la ciprofloxacina tiene una vida
media menor que la enrofloxacina, que
su volumen de distribución es
mayor y que por su mayor depuración,
el tiempo de retiro es menor.
La norfloxacina es una quinolona usada
en varios países. Los estudios
en aves demuestran que este producto
se absorbe relativamente bien y que
la dosis sugerida para la norfloxacina
es de 10 mg/kg en pollos. El nicotinato
de norfloxacina usa dosis mayores.
La ofloxacina ha sido estudiada en aves
por Liu y Funk (1997) y se encontró
que con una dosis de 10 mg/kg, este
antibacteriano tenía una absorción
completa, una amplia distribución
y una lenta eliminación, con
una vida media, (oral) de cerca de 6
horas.
La sarafloxacina, como otras quinolonas,
se absorbe bien en el ámbito
digestivo, y tiene la ventaja de tener
un tiempo de retiro muy corto (1 día),
la actividad clínica, es inferior
a la de la enrofloxacina, de acuerdo
a los estudios de Charleston y Asociados
(1998). Sin embargo, la compañía
productora, ha retirado el fármaco
del mercado, por acuerdo con la F.D.A.,
organismo que ha prohibido el uso de
las quinolonas en aves en los E.E.U.U.
La difloxacina, es bien absorbida en
aves, vía oral, y las máximas
concentraciones sanguíneas se
obtienen entre 1 - 2 horas post administración
(Emea 1995). De acuerdo a estos estudios,
con la misma dosis, los niveles plasmáticos
en pavos, son 3 a 4 veces más
bajos que en pollos, indicando una menor
biodisponibilidad en pavos (56%) y un
mayor volumen de distribución,
comparada con la biodisponibilidad observada
en pollos (92%).
Metabólicamente la difloxacina
se transforma una parte a sarafloxacina,
que se excreta por la orina. La dosis
aprobada para pollos es de 10 mg/kg/día,
por 5 días.
Los estudios de Dijkstra (1997), con
10 mg/kg vía agua de bebida,
en medicación pulsatil, mostraron
que la quinolona se absorbe rápidamente,
y que la concentración sérica
es mayor en 2 - 4 veces, comparada con
la medicación continua.
El uso de las quinolonas en los animales
especialmente los de consumo, ha generado
una gran discusión; algunos países
están estudiando su eliminación
y otros su mayor control, tal controversia,
no es motivo de este artículo,
por lo tanto el autor se abstiene de
ampliar el tema.
FENICOLES
Otro grupo de antibiótico, que
ofrece nuevos productos al campo de
la avicultura, es el de los fenicoles
o derivados del cloranfenicol. Entre
estos productos se encuentran el tianfenicol
y el florfenicol.
El tianfenicol, en un producto más
antiguo que el florfenicol y poco se
ha utilizado en veterinaria; el antibiótico
ha sido utilizado principalmente en
Europa y otros países, más
no en los E.E.U.U. Ofrece un espectro
similar al cloranfenicol, sin los riesgos
de toxicidad del mismo.
Se conoce que el tianfenicol tiene una
buena absorción oral, en gallinas
y pollos; los estudios de Romani y Asociados
(1999) en ponedoras vía oral
con 40 mg/kg, muestran una biodisponibilidad
oral de 73%, mientras Ocampo y colaboradores
(2000) reportan un 80% en pollos con
una dosis de 20 mg/kg. La vida media
obtenida a través de los estudios
por vía intravenosa en ponedoras
es de 7,8 h, mientras en pollos es de
1,7 h, también por vía
intravenosa, y de 15 hs por administración
en el alimento (no en agua), la concentración
plasmática es bastante alta cuando
se administra el antibiótico
en el agua de bebida en pollos, obteniéndose
un valor de 28,8 mg/ml, que habla de
por sí de una buena biodisponibilidad
oral. Los estudios de Ocampo y colaboradores
(2000) sugieren un periodo de retiro
en pollos de 48 hs.
El florfenicol es el moderno derivado
del cloranfenicol y ha sido recomendado
en enfermedades respiratorias del ganado
vacuno y en cerdos; por su actividad
contra gérmenes gram negativos
merece ser tenido en cuenta en la terapéutica
aviar y es así como se está
utilizando en algunos países.
Los estudios cinéticos de Afifi
y Abo El Sooud (1997) con dosis de 30
mg/kg administrados por vía I.V.,
I.M. y oral, presentan una biodisponibilidad
oral del 55%, y las concentraciones
sanguíneas pico por vía
oral son muy similares a las obtenidas
por vía I.M. (3,20 mg/ml oral)
y 3,82 mg/ml I.M.). La eliminación
del compuesto es rápida, la vida
media por I.V. es de 173 minutos y los
autores informan que no se observan
residuos en los tejidos y plasma después
de 72 hs.
De utilizarse en aves, este antibiótico
es necesario no subdosificarlo, pues
ya en E.E.U.U., se informa de cepas
existentes en pollos sin haber sido
aprobado para uso en aves. (Keyes et
al 2000).
La dosis parenteral del florfenicol
en vacunos y porcinos, es de 20 mg/kg,
vía intramuscular, por lo tanto
el autor de este artículo, no
está de acuerdo en disminuir
en ningún momento la dosis por
debajo de este nivel en los pollos,
hasta no tener estudios cinéticos
concluyentes que conlleven a la utilización
de dosis menores, pues el autor ya conoce
de casos de recomendación inferiores
con el fin de reducir costos.
MACROLIDOS
Y LINCOSAMIDAS
Los macrólidos más usados
en medicina aviar son la tilosina, la
espiramicina, la eritromicina, y en
los últimos años aparece
como prometedor la tilmicosina.
La tilosina es quizás el compuesto
más conocido, es necesario hacer
referencia a que este antibiótico
tiene 2 sales de uso en avicultura,
el tartrato y el fosfato. En términos
de biodisponibilidad se considera que
el fosfato tiene una bajísima
absorción (Huber W.G. 1988),
y esa es la razón por la cual
esta sal se ha utilizado siempre como
promotor de crecimiento; por lo tanto
no pueden esperarse adecuadas concentraciones
séricas con este antibiótico,
así se incremente la dosis.
El tartrato es la sal utilizada principalmente
como antimicoplasmático en el
agua de bebida; su absorción
se considera adecuada por este medio,
aunque inferior a la Tiamulina.
La tilmicosina es el macrólido
de más reciente introducción
al mercado aviar. Los estudios de Warren
et al (1997), utilizando 75 mg/l, en
pollos de 3 - 4 semanas, sugieren una
buena absorción oral, ya que
los niveles del antibiótico detectados
en los pulmones y sacos aéreos
a las 6 horas, post administración,
excedían los valores MIC, del
Micoplasma gallisepticum y M. sinoviae.
La dosis promediada de tilmicosina por
el consumo de agua estaría en
unos 15 - 20 mg/kg/día. Este
producto como otros macrólidos
se elimina por la bilis (Emea 1997).
Los fabricantes de este antibiótico
están ofreciendo este antibacteriano,
en presentación de premix para
uso en porcicultura; de usarse tal premix
en avicultura debe pensarse que la dosis
no puede ser en ningún a los
20 mg/kg, que es la dosis sugerida para
aves, y que la absorción será
más lenta, y que en este caso
la aplicación del premix será
más de tipo profilactico, que
de tratamiento.
Las principales lincosamidas conocidas
son la lincomicina y la clindamicina;
de estas la mas utilizada en avicultura
es la lincomicina. Este antibiótico
en su espectro es muy activo contra
gérmenes gram positivos y muestra
actividad contra micoplasma, pero con
una potencia inferior a la tiamulina
y tilosina.
Estudios de farmacocinética de
lincomicina en aves son escasísimos,
hay muchos estudios clínicos,
pero una valoración cinética
en aves no existe, al menos para el
conocimiento del autor.
La lincomicina tiene una absorción
de solo el 35% cuando se compara con
la clindamicina, estas cifras corresponden
a estudios de farmacología humana,
por lo tanto se considera que la absorción
oral es limitada en aves.
Otros estudios en humanos informan de
biodisponibilidad oral del 25 - 50%
(Emea 1998). Se usa asociada con la
espectinomicina, pero este antibiótico
también tiene una escasa absorción
(7%), pues es un aminociclitol, así
que este antibiótico permanece,
en el tracto gastrointestinal cuando
se administra vía oral. Los estudios
farmacológicos llevados a cabo
en cerdos, administrando la espectinomicina
a razón de 44 mg/kg por 8 días,
mostraron que los niveles plasmáticos
estaban por debajo del límite
de cuantificación (0,1 mg/ml)
por la técnica de HPLC, indicando
una pobre absorción del antibiótico
vía oral, (Emea 2000); es posible
por lo tanto que una situación
similar se presente en aves.
La lincomicina marcada con Carbono 14,
en pollos, simulando una dosis de 1
mg/animal/día, vía oral,
por 35 días, 75% de la dosis
fue radiométricamente detectada
en las heces, 1 a 3 días después
de dosificado, (Emea 2000); esto demuestra
la limitada absorción oral de
la lincomicina; y quizás esta
limitada absorción hace que la
clindamicina, otra lincosamida, se use
más extensamente en humanos y
en perros, que la misma lincomicina.
La biodisponibilidad vía parenteral
es otro asunto y en este artículo
no se tratará sobre la misma.
TETRACICLINAS
La oxitetraciclina y la clortetraciclina
siguen siendo las tetraciclinas de mayor
uso, por su favorable precio; en términos
de absorción, la oxitetraciclina
se absorbe mejor que la clortetraciclina.
(Ziv 1997).
La doxiciclina, ha sido estudiada en
el ámbito aviar en los últimos
6 años y han aparecido varios
trabajos. Anadon y Asociados (1994)
usando una dosis de 20 mg/kg encontró
que este antibiótico tiene una
biodisponibilidad oral del 41%, pero
la absorción oral es rápida
y una concentración máxima
(c. máx.) de 54 microgramos/ml
a un tiempo máximo (t. máx.)
de 0,35 h; quiere decir que el antibiótico
alcanza rápidamente la circulación
en altas concentraciones. De acuerdo
a los estudios se recomienda una dosis
de 20 mg/kg, y con 4 días continuos
de medicación, el tiempo de retiro
se estima en 5 días.
Semjen y Asociados (1994), en otro estudio,
con 15 mg/kg, en pollos de 2,3 - 2,8
kg, vía oral en forma de bolo,
informa de una concentración
máxima (c. máx.) de 8,48
mg/ml, con un t. máx. de 87 minutos
y una vida media de 409 minutos, y menciona
que la absorción es más
rápida y en mayor extensión
que con la clortetraciclina con la cual
se comparó y considera que este
antimicrobiano ofrece buenas perspectivas.
La doxiciclina en pavos también
se absorbe bien, de acuerdo a los estudios
de Santos y Asociados (1997).
Vale la pena recordar que las tetraciclinas
se quedan con iones de Calcio, Magnesio,
Hierro y Aluminio, disminuyendo así
su biodisponibilidad, por lo tanto las
aguas duras inciden bastante en la absorción.
La doxiciclina no es interferida en
su absorción por los iones de
calcio.
BETALACTAMICOS
La ampicilina tiene una pobre absorción
oral en aves y por ende su utilización
no es aconsejable en aves; su congénere,
la amoxicilina ha mostrado tener mejor
efecto.
La amoxicilina ha sido estudiada en
detalle por Anadon et al (1996) en pollos
de engorde. La vida media por vía
intravenosa a la dosis de 10 mg/kg es
de 8,17 horas.
Por la vía oral, la biodisponibilidad
fue calculada en 63%, la vida media
y el tiempo de resistencia media (MRT)
fueron de 9,1 y 12,2 horas respectivamente.
La dosis oral mínima de 10 mg/kg,
permite obtener concentraciones séricas,
que superan el MIC promedio de E. Coli,
por 24 horas; según el autor,
el antibiótico se absorbe rápidamente
aunque en forma incompleta. La máxima
concentración sérica alcanzada
fue de 160 microgramos/ml a la primera
hora post administración oral.
La vida media en la especie aviar, es
mayor a la vista en perros, palomas,
ovejas y cabras.
La potenciación de la amoxicilina
con el ácido clavulanico, que
ha revivido la utilización de
la amoxicilina en medicina humana, ha
sido estudiada recientemente en pollos
de engorde.
La mezcla 4:1 de amoxicilina y ácido
clavulanico, ha sido administrada en
medicación pulsatil y continua
a pollos de 4 - 5 semanas (Ziv et al
1997). La dosis de 400 mg de amoxicilina
y 100 mg de A. clavulanico por litro
de agua produjo niveles séricos
de amoxicilina iguales o superiores
al MIC de muchos patógenos resistentes
a la amoxicilina. La medicación
pulsatil dio origen a niveles inmediatos
y altos, que indica buena absorción
oral, para ambos compuestos.
Es de tener presente, que en muchos
laboratorios que hacen estudios de sensibilidad
microbiana, se usan sensidiscos de amoxicilina
- ácido clavulanico, en vez de
amoxicilina sola; los resultados de
sensibilidad son diferentes para ambos
casos, siendo la sensibilidad menor
para la amoxicilina sola, en la práctica
clínica esta circunstancia tiene
gran importancia pues en avicultura
no existe producto con ácido
clavulanico.
FOSFOMICINA
La fosfomicina se utiliza bastante en
la América Latina, su actividad
antimicrobiana cubre gérmenes,
principalmente gérmenes gram
negativos y algunos gram positivos.
Normalmente se usa la sal cálcica
a razón de 40 mg/kg. Los estudios
de Colussi and Colussi (2000) con fosfomicina
con tritium como marcador, en 5 ml de
agua, muestran una rápida absorción
oral, con un pico máximo en concentración
sanguínea a 1,5 h, el producto
se elimina rápidamente, y a las
72 horas post administración
el 70% de la dosis es eliminada, y a
las 168 horas no se encuentran niveles
detectables en músculo. El antibiótico,
presenta entonces, una buena absorción
oral, aunque no se conocen valores de
vida media, por esta vía.
La farmacocinética de este antibiótico
en aves, ha sido estudiada por Aramayona
y Asociados (1997) en España.
La inyección intravenosa de 10
mg/kg en pollos broiler condujo a una
vida media calculada en 112 minutos,
con un volumen de distribución
de 575 ml/kg. La administración
oral de 150 microg/ml dio origen a niveles
séricos relativamente altos (6,1
mcg/ml).
SULFONAMIDAS
- TRIMETOPRIM
Las sulfonamidas todavía tienen
un papel en la terapéutica aviar,
al ser mezcladas con el trimetoprin.
Sin embargo es necesario mencionar que
cada sulfonamida tiene una vida media
y una biodisponibilidad diferente, por
lo tanto a manera de ejemplo, el comportamiento
cinético de la sulfadiazina es
diferente a la sulfomonometoxina, sulfametoxazol,
y otras; esta circunstancia no siempre
es tenida en cuenta por los fabricantes
y los veterinarios que consideran que
todas las sulfas son iguales; pueden
tener el mismo mecanismo de acción,
pero su cinética es variable,
y la misma es también diferente,
entre las distintas especies de animales
domésticos.
Su asociación con el trimetoprin
incrementó el poder antibacteriano,
pero la cinética del trimetoprin
en las aves es diferente al de muchas
sulfas. La vida media del trimetoprin
es muy corta en las aves, generalmente
esta en el orden de 2 - 3 horas.
Por la cinética diferente del
trimetoprin, Losher et al (1990), considera
que la asociación sulfa - trimetoprin
en posición 5 ó 1, debe
modificarse, circunstancia con la que
el autor esta de acuerdo. La absorción
del trimetoprin es buena en el ave y
se ha demostrado que la difusión
tisular es excelente gracias a la liposolubilidad;
además el trimetoprin tiene una
potencia antimicrobial mayor que las
sulfonamidas.
El autor ha usado proporciones 4:1 y
3:2, es decir más trimetoprin
y menos sulfonamida, en aves, con excelentes
resultados clínicos; además
la toxicidad del trimetoprin es menor
que la de las sulfas.
Desde el punto de vista cinético,
no todas las mezclas sulfas - trimetoprin
se comportan iguales. Un ejemplo de
tal apreciación es el estudio
de 3 combinaciones sé sulfa -
trimetoprin llevado a cabo por Sumano
y Ocampo (1987) que encuentra niveles
séricos muy diferentes entre
los 3 compuestos, y considero por los
resultados de sus estudios que la sulfacloropiridazina,
es superior a la sulfadoxina y al sulfametoxazol.
Si bien la asociación sulfa -
trimetoprin ha disminuido su uso por
la resistencia que les ha aparecido,
valdría la pena pensar en mejorar
su proporción y asociarla con
trimetoprin u otro derivado del mismo,
que tengan al menos vida media similar
con la sulfa escogida de modo que la
sinergia antibacterial se mantenga por
un mayor número de horas.
TIAMULINA
La tiamulina muestra una buena absorción
oral, a través de los estudios
realizados en pollos y cerdos. (Laber
& Schutze 1997). En un estudio comparativo
frente a la tilosina en aves, administrando
los 2 antimicoplasmicos en el agua de
bebida, la absorción de la tiamulina
fue varias veces superior a la tilosina
y por ende las concentraciones plasmáticas
fueron más altas, vale la pena
resaltar que las concentraciones por
litro de agua de bebida eran inferiores
con la tiamulina. (Ziv 1980).
La administración del antibiótico,
bajo la forma de premix, ofrece buena
biodisponibilidad, pero no igual a cuando
se administra en agua de bebida.
AMINOGLICOSIDOS
Los aminoglicosidos más conocidos
en el campo aviar son la neomicina,
la kanamicina, la gentamicina y la apramicina.
Como antibióticos aminoglicosidos,
estos antibióticos tienen bajísima
absorción oral y su uso por esta
vía no permite obtener niveles
séricos; por lo tanto su uso
sería para combatir enfermedades
en el ámbito entérico.
LACIDES SERRANO VEGA
kyrovet@neutel.com.co
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